司会進行の3名とゲスト（2010年以降）が、「すイエんサーガールズ」（後述）が専門家や研究者などの協力で科学的に疑問を解決する様子を撮影したVTRを見ながら番組が進行する。番組名は「サイエンス」のアナグラムとなっているが、タイトルの正式な由来は明かされておらず、1年目は大島麻衣が毎回でたらめなことを言うのが恒例になっていた。2008年11月8日に45分のパイロット版を放送し、2009年3月31日からレギュラー放送となる。

VTR（本日のお題）では毎回すイエんサーガールズのメンバーの中からランダムに3人が出演。一見全く関係のない様々な体験をさせられるが、一連の作業の中には解決のヒントとなる動作や事象が隠されており、『謎の人物』（名前を伏せた専門家）たちのサポートを得ながらそれらを探していく。

司会パートは基本的にスタジオを使わず、NHK放送センター内の適当な場所に4人がけのベンチを置いて収録している。本日のお題やエンディングのお便り募集などはスケッチブックで提示される、司会パートには専門家からのヒントや補足事項などが巻物で届けられるなどの定番ネタがある。